年巴托罗缪·迪亚士从西向东航行，绕过好望角和针角，到达非洲东海岸和印度洋，第二年返回里斯本。在这以后的九年时间里葡萄牙人在远航探险活动方面没有取得任何重大进展，其根本原因在于：第一，葡王若奥二世身患浮肿病，直到年病逝，无力过问航海问题；第二，由于路途遥远，从葡萄牙航行到非洲南端足足有上万公里，再从那里到印度至少又是好几千公里，短期内从葡萄牙所在的大西洋沿岸直航印度，还存在着技术、资金上的困难；第三，因葡萄牙人忙于经营西非的奴隶贸易，担心急于扩张海外市场会得罪控制着东方贸易的威尼斯、土耳其和埃及苏丹；第四，年哥伦布发现西印度群岛，引发了西、葡两国间在殖民控制权方面的争执，而葡萄牙此时忙于外交斗争，甚至准备诉诸武力解决问题；第五，到印度去经营香料等能赚钱，那么到西非去从事其它贸易同样也能够牟利。
15世纪80年代，迪亚哥·卡奥和巴托罗缪·迪亚士发现的、有近公里海岸线的西南非沿海地区，是未被文明世界携掠、侵占的处女地，有许多尚待开发、利用的价值。年哥伦布横渡大西洋，为西班牙人发现了“西印度”，从而开辟了去“东印度”东部边缘的新航路。这件大事在整个西欧引起了轰动，葡萄牙人因此受到了刺激和挑战。
年曼努埃尔一世即位后，立即把开辟新航路一事提上了议事日程，并派经验丰富、功勋卓著的迪亚士负责监造新型船舶。这位资深航海家根据自己的亲身经历，设计了三栀方形帆的圆型船，这种船吨位较大，航行危险性较小，能更好地在逆风中行驶并节省体力。在探险队指挥官的人选问题上，王室选中了达·伽马。
贵族*官瓦斯科·达·伽马（VascodaGama,或~年）出生于锡尼什，这座美丽的海滨城市位于首都里斯本以南90公里，当地居民以渔业为生。达·伽马的父亲埃斯特沃是个贵族，曾担任过王室财*监察官和锡尼什要塞司令。达·伽马与渔民的孩子一起长大，很早就学会了捕鱼、游泳、划船，并经常听渔民们讲航海故事，了解许多西非沿岸的风土人情。进入学龄期后，他如饥似渴地学习数学和航海知识，为以后从事航海事业奠定了基础。
哥伦布在旅居葡萄牙期间，向葡萄牙王室提出了从大西洋一直向西航行到达东方的建议，但他的探险计划遭到了若奥二世的拒绝，其主要原因是当时葡萄牙人正集中力量探索绕过非洲通往东方印度的新航路。第二年葡王若奥二世和埃斯特沃·达·伽马相继去世，新国王曼努埃尔一世决定启用瓦斯科·达·伽马，继续他们的父辈的未竟事业。但是，关于新国王为什么不任命经验丰富的迪亚士，而是启用名不见经传的达·伽马去完成直航印度的使命。
历史上众说纷纭。有人认为是葡王为避免出现迪亚士功劳太大而自命不凡的局面，也有人认为耗费巨大的远航必需获得贵族们在财*上和*治上的支持，当然还有其它说法。实践证明，选择贵族出身的达·伽马领航探险是正确的。自远航探险开始的八十多年以来，达·伽马组织了一支葡萄牙人准备最充分、最周密的远航船队。除了由迪亚士负责监造的“圣加布利埃尔号”和“圣拉斐尔号”两艘船外，又购置了“贝利奥号”和一艘仓储船。整个舰队装备良好，配备有三套帆墙析和缆索，每艘船都装备了各种航海仪器，包括指南针。船上还储备了大量的食物和沿途用以交换的物品，如花布、玻璃珠、铃挡等。达·伽马自兼旗舰“圣加布利埃尔号”船长，其他各类人员约为人，包括达·伽马的长兄。另有三名译员，一人懂得班图语，两人通晓阿拉伯语。此外，还有少量罪犯随行，他们主要是做一些有危险性的工作，如收集情报、寻找食物和淡水源等。
年7月8日，达·伽马率领探险队从里斯本附近出发，迪亚土驾驶一艘轻快帆船陪送一段航程后离去。7月15日船队经加那利群岛后，继续沿着非洲西沿岸航行。由于海上大雾浓密，船队分散开了，但每艘船仍然按达·伽马事先的要求，朝着位于非洲最西端的佛得角群岛（约北纬15°)进发，7月26船队在佛得角群岛会合。在这里，船队进行检修和补充新鲜肉食、淡水和燃料后，继续向前行驶。为避免遭遇几内亚湾的巨浪，船队不是靠近西非海岸行驶，而是在大西洋南部绕了一个大湾。经过三个多月的艰苦航行，11月8日船员在圣赫勒拿岛登陆，在这里他们第一次遇见了身材矮小的黑人布须曼人。
达.伽马下令抓来其中的一个，但谁也听不懂他的语言，后来给了他几个铃铛和玻璃珠，就把他放了。两天后，葡萄牙人又遇到几十个布须曼人，他们的饰品都是贝壳做的，却根本不知道*金、珠宝为何物。最初葡萄牙人和布须曼人比较友好，后来一个葡萄牙水手不知怎么得罪了土著人，导致了双方的冲突。布须曼人很快被击退，但有几个葡萄牙水手被石块击伤，达·伽马被弓箭射中，腿部受了点轻伤。
11月22日，葡萄牙船队看见了一座海上僚望台似的东西，便很快进入莫塞尔港，船员们在这里竖立了第一个柱碑。但是，随后葡萄牙内部发生了以因犯为首的船员夺船回国的事件，达·伽马果断地平息了阴谋叛乱事件。12月16日，船队越过了迪亚士年所竖立的最后一个柱碑，创造了探险航行的新记录。25日船队到达今天南非的纳塔尔省沿海地区，继续朝莫桑比克海峡方向前进。一个月后即年1月25日，他们抵达铜河的北河口，又在此停留了约一个月，在那里竖立起另一个柱碑。
3月2日，船员们抵达繁忙的莫桑比克岛港口，他们了解到那些满载东方商品的船只来自于印度的卡里库特，船主为阿拉伯人，卡里库特与莫桑比克之间的航道通行无阻。这些情况对于葡萄牙都是非常好的消息。莫桑比克统治者起初以为来访者是穆斯林，几次亲自到船上拜访达·伽马，还向他们提供两个向导。但后来得知来访者是异教徒时，莫桑比克人便渐渐疏远了葡萄牙船员，甚至阴谋夺取葡萄牙船只。达·伽马为此恼羞成怒，下令炮轰莫桑比克城，启航离港。
年4月7日，达·伽马率领船队北上，驶入肯尼亚港市蒙巴萨。它的统治者可能已听说葡萄牙人在莫桑比克的暴行，知道来者不善，便有所警惕。4月15日，葡萄牙探险队抵达蒙巴萨以北30英里处的马林迪，达·伽马为表示友好亲善而与马林迪统治者互赠礼品，实际上他是在利用马林迪和蒙巴萨两地统治者之间的不和。马林迪统治者满足了达·伽马的要求，葡萄牙人获得了一名经验丰富的印度航海者。在这位印度领航员的引导下，葡萄牙人经过连续23天的航行，终于在5月20日抵达印度西海岸重镇卡里库特城，并在那里立下了第三个柱碑。
虽然卡里库特统治者萨莫林热情接待了达·伽马派去的译员和使者，卡里库特市民对葡萄牙人并没有好感。因为比达·伽马的船队快得多的阿拉伯船只已将葡萄牙人在东非沿海胡作非为的消息带给了卡里库特人。况且，城里的穆斯林对葡萄牙人的出现更为不安，他们担心葡萄牙会打破他们对印度洋贸易的垄断权。为此，穆斯林竭力对萨莫林施加影响，劝他不要轻信这些不知底细的葡萄牙人。在接下来的两个月中，葡萄牙人三三两两地上岸兜售带来的欧洲商品，同时购买当地市场出售的香料、宝石等货物。
8月9日，达·伽马派人带上礼物去说服萨莫林，希望他能送数百公斤的香料给葡萄牙国王。但是葡萄牙使者被告知：萨莫林要扣留几个葡萄牙人做人质，直到葡萄牙人所采购的货物交纳关税后为止。8月14日达·伽马也扣留了上船执行公务的6名卡里库特官员以及另外12人做人质。双方经过交涉后，萨莫林释放了葡萄牙人，达·伽马也释放了卡里库特官员，但把其余人质扣留在船上，准备带回葡萄牙，用以证实他对印度的发现。
8月29日，达·伽马率领满载香料和宝石的船队启锚返航，9月20日抵达卡里库特以北的果阿附近，停靠在一个小岛岸边。在横渡印度洋返程途中，葡萄牙船队由于风向不顺而行驶缓慢，船队的航线呈大“Z”形，航行了近三个月时间。船员们备尝艰辛。这竟成为葡萄牙人自西非向南、向东探险以来，甚至是自地理大发现开始以来，时间最长、也是最艰苦的行程。船船上许多人患了坏血病，死亡了几十人，最严重时每只船上能工作的只有七八个人。
年1月8日，船队抵达马林迪后，达·伽马将船员集中到两只船上，然后将“圣拉斐尔号”焚毁。在马林迪他们又受到了友好接待，吃到了新鲜水果和蔬菜，解除了坏血病的威胁。达·伽马在此竖立了第四根柱碑。休整数日后，船队继续南航，很快绕过蒙马萨。到莫桑比克港附近时，达·伽马竖立了最后一根柱碑。当探险队南下至好望角的大西洋水域时，两船因遇风暴又被分开了。
这年7月10日，“贝利奥号”率先回到里斯本。“圣加布里埃尔号”行至亚速尔群岛的圣地亚哥时，达·伽马因其长兄保罗病危，遂将指挥权交给他人代为行使，他本人则租用了一艘轻快帆船，想带着保罗尽快回国。保罗终因病情恶化，死在亚速尔群岛的特塞腊岛上。达·伽马将保罗的尸体在当地的教堂安葬以后，随即乘船返回葡萄牙，9月1日前后返回了里斯本。至此，人类有史以来最远的一次远洋探险航行胜利结束。葡王派官员前往迎接，他本人则在宫中隆重地接待了凯旋归来的达·伽马，授予他贵族的称号，给予巨额的养老金和大量的土地之类的奖赏。